紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，从结构分类上属于二萜类，故又称紫杉烷二萜。紫杉醇（Taxol）作为这类化合物中的明星分子，是临床上使用的一种重要的抗癌药，最初也是从植物中提取后纯化得到的。
含 有紫杉烷二萜的主要是红豆杉属或称紫杉属的植物，属于裸子植物。虽然也是冰川世纪的孑遗物种，但它在欧洲并不像银杏那样曾经被认为绝灭，而是广泛生长甚至 种植作为观赏植物，因为它的果实呈美丽的绛红色，这也是红豆杉植物名称的由来。早期文献记载，欧洲广泛分布的浆果红豆杉（Taxus baccata L.）在放牧人的眼中可不是什么好东西，因为牛羊啃食它的叶子会中毒。1856年，红豆杉枝叶的有毒成分被分离出来，是一种类生物碱的成分，被命名为“Taxine”。限于当时的科技发展水平，并不知道这其实是一个混合物，其中有2-3个主要成分以及若干微量成分，而它的结构解析自然也无从谈起。直到20世纪才了解到它混合物的面目，并且把其中量大的几个化合物分离出来，发现都是紫杉烷二萜在C-5位上带有不同的含氮原子的侧链，被分别命名为Taxine A等等。此后紫杉烷二萜又被研究了几十年，不过依然是很普通的一类天然产物。
转折点始于不经意间。1962年，在美国生长的一种红豆杉属植物短叶红豆杉（T. brevifolia Nutt.）的树皮样品送到国立癌症研究所（NCI）。使用当时标准的动物癌症模型（主要是血液系统癌症），发现短叶红豆杉的提取物具有抗肿瘤作用。大约两年后提取物被送到与NCI合作的位于美国北卡（North Carolina）的Triangle Research Institute，由植物学家Dr. Monroe Wall领导的研究小组进行活性追踪分离，得到了抗癌活性成分Taxol，也就是后来大名鼎鼎的紫杉醇。1971年，Dr. Wall和Duke University的晶体学家A.T. McPhail小组在美国化学会志（JACS）上发表论文，报道了紫杉醇的化学结构。由于紫杉醇的结构相当复杂（即使在今日看来也是如此），而该化合物又不能得到很好的晶体，因此他们采用温和甲醇解将其分解为C-13侧链和母核部分，并分别对这两部分进行了X-衍射晶体结构测定。测定的结果是母核部分与已知的紫杉烷二萜一致，但是在C-4和C-20多了一个具有很高张力的环氧丙烷环（或者说四员氧环），这是一个不寻常的结构片段；而侧链部分则是苯基取代的异丝氨酸，且氮原子被苯甲酰基取代。
紫杉醇在一开始并没有注定成为天之骄子，它在当时以血液系统癌症的动物模型为主流的评价体系中并不特别具有竞争力。后来大家知道它的主要特点在于对于实体肿瘤的优异效果，而它之前大名鼎鼎的长春碱类则是以治疗白血病等血液系统癌症而著称的。1977年，NCI基于B16小鼠模型的实验结果，以及Dr. Wall的坚持，把紫杉醇列为有待进一步评价的候选药物，但它的前景显然不被大多数人看好。1979年，位于美国纽约的Albert Einstein College of Medicine的Dr. Susan Horwitz在Nature上 发表论文，提出紫杉醇具有促进微管蛋白聚合成微管，能稳定微管并且抑制其解聚的特性。尽管它与秋水仙素和长春碱类均作用于微管系统，但作用方式却与它们完 全不同，后者是抑制微管蛋白聚合成微管。同时，紫杉醇对多种实体瘤细胞显示出很好的作用。上述发现使紫杉醇成为很有希望的新型抗癌候选药物。
经历了始于1984年的I期临床和随后的II、III期临床，美国食品与药品管理局（FDA）于1992年底批准了由美国Bristol-Myers Squibb公司生产的紫杉醇上市。1994年紫杉醇的销售额即达4亿美元，而2000年销售额更是达到16亿美元的顶点。紫杉醇因而成为“重磅炸弹”（blockbuster）药品中的一员（即年销售额超过10亿美元的药品），并且也获得了1990年代抗癌药重要成就之一的赞誉。
紫杉醇开发中遇到的重要问题之一是其药源问题。紫杉醇最初从红豆杉植物的树皮中提取，含量万分之一到二。根据估算，为了满足一个癌症患者的用药量，大约需要砍伐3棵百年生的大树，剥取其树皮以提取和纯化紫杉醇，制备相应的药剂。这种对野生百年大树疯狂砍伐的前景在当年遭到美国环保组织的强烈抗议，因此也促成了BMS和NCI资助科学家们采用多种手段解决这一问题。
解决的主要方法来源于以下几个方面：
(1)半合成：法国CNRS的Potier小组从T. baccata的可再生嫩枝叶（即不需要砍伐整棵树木，只要把新生枝叶剪下来做原料即可）中，发现含量高达千分之一的紫杉醇前体化合物10-去乙酰baccatin III（10-DAB），然后人工合成C-13侧链部分，将其与10-DAB母核部分相连接，经适当化学转化即得紫杉醇。美国Florida State University（FSU）的Dr. Holton发明的高效半合成法转让给BMS公司后，获得了很大的经济效益。Potier小组则用半合成法系统研究了紫杉醇类似物的构效关系，并且发现了另一个在临床上使用的半合成紫杉烷类抗癌药多西他赛（docetaxel）。
(2)人工栽培：经过人工杂交的品种，具有含量高、生长快、灌木化、收集枝叶或采集全株可满足生产的优点。其中以短叶红豆杉和东北红豆杉（T. cuspidata Sieb et Zucc.）杂交而成的曼迪亚红豆杉（T. media x “Hicksii”）得到最广泛的应用。在我国目前种植的绝大多数都是该品种。我国目前市场上的紫杉醇除了部分红豆杉植物提取的紫杉醇，也有使用该杂交树种提取的。
(3)组织和细胞培养：工业生产条件下，在发酵罐中进行组织和细胞培养，最大的优点是不用靠天吃饭。不过，由于紫杉醇本身具有极强的细胞毒性，这一方法最初遇到的问题是长得好、生物量大的组织和细胞紫杉醇含量低，反之生物量小的紫杉醇含量高。后来以Phyton Catalytic和ESCA Genetics为代表的生物技术公司解决了这一问题，目前细胞培养生产的紫杉醇已在临床上使用。
(4)内生真菌产生：1993年，美国Montana State University的Dr. G. Strobel等人在Science上报道了一项突破性的科学发现，在红豆杉植物内生菌Taxomyces andreanae中含有25-50 ng/L的紫杉醇；后来又发现榧树属植物Torreya grandiflora中的内生真菌Periconia sp.可产生800 ng/L紫杉醇。从工业生产的角度来说，微生物发酵是比植物细胞培养更容易操控的过程，因此人们对其商业化的期待也很高。
最后，全合成紫杉醇虽然具有很高的学术价值，但在工业化生产上看来不具有竞争力。不过在此还是要说一点关于紫杉醇全合成的历史。紫杉醇全合成于1994年由美国FSU的Holton组和Scripps Research Institute的Nicolaou组几乎同时完成。前者以两篇Communication的形式发表在JACS上，后者以一篇Letter的形式发表在Nature上（后来又在JACS上以四篇连续的Full paper形式发表了合成的细节）。这两个组不仅竞争激烈，更有意思的是他们采用的分别是线性（先A环再AB再ABC环系）和汇聚式（先分别合成A和C环，在组装在一起形成ABC环系）路线，代表了有机合成的不同策略。尽管通常汇聚式路线的总收率较高，但Holton组路线单元反应的收率均较高，因此总收率仍高于Nicolaou组。后来，美国Columbia University的Samuel Danishefsky、Stanford University的Paul Wender，以及两名日本学者Mukaiyama和Kuwajima也分别完成了紫杉醇的全合成。值得一提的是，Mukaiyama的路线中虽然也可归入线性途径，但他采用了以直链化合物首先环合得到八元B环，再构建BC再BCA环系的独特策略，而且把论文发表在日本杂志Chemistry Letters上。我曾经询问过同在Holton实验室工作的一名来自日本的博士后，Mukaiyama教授的工作完全可以发表到更好的杂志上，为何他只发在Chemistry Letters上？那名博士后说，Mukaiyama教授做过日本化学会的会长，而Chemistry Letters是日本化学会主办的，可能是为了支持日本化学会吧。其它三条全合成路线则分别与Holton和Nicolaou的路线有类似之处。
我把曾经在紫杉烷研究中贡献突出的科学家（以化学家为主）的照片附上。其中除了正文中提及的科学家外，还有两名在紫杉烷的构效关系研究中贡献颇丰的化学家，Virginia Polytechnic Institute & State Univesity的Dr. David G.I. Kingston和State University of New York at Stony Brook的Dr. Iwao Ojima。
几点随想：
(1) 紫杉醇的结构最初没有申请专利，因而能被很多地方独立地开发成新药。这对病人使用低成本药物或者科学研究成果的广为散播来说应该是一件好事。但它的发现者Dr. Wall却只获得了发现的荣誉，未能享受它带来的巨大经济效益。Dr. Wall还发现了喜树碱，不过喜树碱本身未能成药。尽管Topotecan, Irinotecan等喜树碱衍生物后来被相继开发成抗癌新药，但都与Dr. Wall无缘。据在北卡生活过的我的师兄说，他曾经看到Dr. Wall一直开着一辆破旧的老爷车上班。虽说科学研究并不以追求经济效益为终极目的，但作为两大类抗癌药的发现者，Dr. Wall的状况多少令人惋惜。希望他在天堂能很欣慰地看待世间紫杉醇和喜树碱类抗癌药对癌症病人的帮助。
(2) 紫杉醇的开发初期，为了解决紫杉醇临床用药的来源问题，NCI通过招标方式吸引企业共同开发。不过为了把没有专利的紫杉醇推向临床，NCI许诺给中标企业10年专营权以换取其足够的投资。BMS公 司中标后，美国社会也有不少批评之声。主要是说有政府资助的紫杉醇研究，最后变成了私人企业用于牟利的东西。不过当时药源问题的解决的确有赖于大量企业资 金的介入，公众与私人利益的冲突和尽快把新药应用到临床上究竟孰轻孰重，有时也是难以两全和不易取舍的。值得一提的是，BMS公司把Taxol这个名字注册为他们紫杉醇产品的使用商标后，或多或少地影响了科学家们已经习惯的Taxol这个用法，每次在使用时都要加标注，说明这是BMS公司的注册商标。此后，紫杉醇有了它的通用名paclitaxel，因此文献中更多地出现了这个名词。而多西他赛的通用名则是docetaxel。
(3) 紫杉醇从最初在血液系统肿瘤的小鼠模型上不被看好，到1977年前后在B16黑色素瘤、MX-1乳腺癌、LX-1肺癌和CX-1结肠癌动物模型上表现出良好的效果后，才被普遍看好。这也表明了评价体系对于遴选候选药物极其重要的作用。此后，NCI开始用人源肿瘤细胞株（如目前流行的同时评价对不同部位来源的60种肿瘤细胞的作用）代替动物肿瘤模型作为标准筛选模型，在这种评价体系下像紫杉醇这样的化合物应该不会被错判。但科技的发展永远是在不断进步，人源肿瘤的裸鼠移植模型乃至转基因动物模型显示更强的临床相关性，因此在近年来的抗癌药研发中也越来越多地被采用。
推荐阅读材料：
1. Taxane Anticancer Agents: Basic Science and Current Status; ACS Symposium Series; ACS: Washington, DC, 1995.
2. The Chemistry and Pharmacology of Taxol and its Derivatives; Elseveir: Amsterdam, 1995.
3. Taxane Diterpenoids. In : Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Springer-Verlag: New York; 1993.
4. The chemistry of Taxol and Related Taxoids. In: Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Springer-Verlag: New York; 2002, p.53-226.
5. Guenard D et al. Acc. Chem. Res. 1993, 26: 160.
6. Kingston DGI. Chem. Commun. 2001, 867.
7. Fang WS et al. Mini Rev. Med. Chem. 2005, 5: 1.
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